胰腺癌新药耐药之谜：约七个月后失效
一种被视为胰腺癌治疗突破的口服新药，在让肿瘤显著缩小之后，大约七个月就会失去效力。《纽约时报》记者吉娜·科拉塔9月30日报道，前联邦参议员本·萨斯（Ben Sasse）的四期胰腺癌在用药后一度大幅好转，随后出现了耐药。研究人员正在绘制肿瘤逃逸药物的路线图，试图找到破解办法。
这款药叫达拉克西拉司布（daraxonrasib，代号RMC-6236），商品名Rasonque，由加州红木城的Revolution Medicines公司研发。它是首创的RAS(ON)多选择性"分子胶"抑制剂：先在细胞内结合伴侣蛋白亲环蛋白A（CypA），再捕获处于活化状态（GTP结合）的RAS蛋白，从空间上阻断RAS与MAPK通路下游效应器的结合。超过九成的胰腺肿瘤由KRAS突变驱动，而RAS靶点曾被认为"不可成药"数十年。
关键的三期临床试验RASolute 302纳入500名接受过治疗的转移性胰腺癌患者：达拉克西拉司布组中位总生存期13.2个月，化疗组6.7个月，死亡风险比0.40，死亡风险降低60%；中位无进展生存期7.3个月对3.5个月；客观缓解率31.6%。美国食品药品监督管理局（FDA）于8月26日批准该药用于至少接受过一线系统治疗的转移性胰腺腺癌，比原定的审批目标日期提前了6.5个月。
但耐药来得很快。达纳-法伯癌症研究所的胰腺癌专家安德鲁·阿吉雷（Andrew Aguirre）对《纽约时报》表示："几乎每位服用该药的胰腺癌患者最终都会产生耐药。"萨斯的肿瘤体积曾缩小76%、疼痛减轻约八成，随后耐药出现。另一位评论者指出，该药单药的中位缓解持续时间约为8.2个月，"所有患者最终都会疾病进展"。
9月30日发表在《癌症研究》（Cancer Research）上的一项同行评议研究揭示了等位基因特异性的耐药路线。在KRAS G12D型胰腺癌细胞中，耐药通过保留KRAS-G12D-GTP信号、同时减少CypA（药物起效必需的结合伴侣）产生；在KRAS G12R型细胞中，耐药肿瘤改道走EGFR/野生型RAS-GTP信号通路。
这一发现直接指向挽救疗法：一名KRAS G12R患者在用药10个月后进展，接受以曲美替尼（trametinib）为基础的六线联合治疗后，获得约5个月的疾病控制，总生存期达到40个月——而转移性胰腺癌的中位生存期通常只有8到12个月。麻省理工学院的泰勒·杰克斯（Tyler Jacks）表示，达拉克西拉司布等KRAS抑制剂是"重要的初始步骤"，相关研究终将带来"有朝一日的治愈"。
这款药的意义在于覆盖面。FDA的批准覆盖G12、G13、Q61等突变类型，惠及九成以上胰腺癌患者，且无需伴随诊断检测。副作用方面，超过86%的患者出现明显皮疹，另有口腔炎、腹泻、恶心呕吐；但因毒性停药的比例仅1.2%，远低于化疗组的11.2%。
并非所有人都被乐观情绪说服。医生出身的评论者维奈·普拉萨德（Vinay Prasad）指出，中位缓解持续时间8.2个月意味着"没有被说出口的是，100%的患者最终都会疾病进展并死亡"。对患者而言，这款药买到的是以月计的时间，而非治愈。
下一步的研究方向已经明确：联合用药延缓耐药、耐药后的序贯治疗、以及针对不同KRAS等位基因的精准挽救方案。RAS这座堡垒被攻破了第一道门，但里面的路还很长。