胰腺癌新藥耐藥之謎：約七個月後失效
一種被視爲胰腺癌治療突破的口服新藥，在讓腫瘤顯著縮小之後，大約七個月就會失去效力。《紐約時報》記者吉娜·科拉塔9月30日報道，前聯邦參議員本·薩斯（Ben Sasse）的四期胰腺癌在用藥後一度大幅好轉，隨後出現了耐藥。研究人員正在繪製腫瘤逃逸藥物的路線圖，試圖找到破解辦法。
這款藥叫達拉克西拉司布（daraxonrasib，代號RMC-6236），商品名Rasonque，由加州紅木城的Revolution Medicines公司研發。它是首創的RAS(ON)多選擇性"分子膠"抑制劑：先在細胞內結合伴侶蛋白親環蛋白A（CypA），再捕獲處於活化狀態（GTP結合）的RAS蛋白，從空間上阻斷RAS與MAPK通路下游效應器的結合。超過九成的胰腺腫瘤由KRAS突變驅動，而RAS靶點曾被認爲"不可成藥"數十年。
關鍵的三期臨牀試驗RASolute 302納入500名接受過治療的轉移性胰腺癌患者：達拉克西拉司布組中位總生存期13.2個月，化療組6.7個月，死亡風險比0.40，死亡風險降低60%；中位無進展生存期7.3個月對3.5個月；客觀緩解率31.6%。美國食品藥品監督管理局（FDA）於8月26日批准該藥用於至少接受過一線系統治療的轉移性胰腺腺癌，比原定的審批目標日期提前了6.5個月。
但耐藥來得很快。達納-法伯癌症研究所的胰腺癌專家安德魯·阿吉雷（Andrew Aguirre）對《紐約時報》表示："幾乎每位服用該藥的胰腺癌患者最終都會產生耐藥。"薩斯的腫瘤體積曾縮小76%、疼痛減輕約八成，隨後耐藥出現。另一位評論者指出，該藥單藥的中位緩解持續時間約爲8.2個月，"所有患者最終都會疾病進展"。
9月30日發表在《癌症研究》（Cancer Research）上的一項同行評議研究揭示了等位基因特異性的耐藥路線。在KRAS G12D型胰腺癌細胞中，耐藥通過保留KRAS-G12D-GTP信號、同時減少CypA（藥物起效必需的結合伴侶）產生；在KRAS G12R型細胞中，耐藥腫瘤改道走EGFR/野生型RAS-GTP信號通路。
這一發現直接指向挽救療法：一名KRAS G12R患者在用藥10個月後進展，接受以曲美替尼（trametinib）爲基礎的六線聯合治療後，獲得約5個月的疾病控制，總生存期達到40個月——而轉移性胰腺癌的中位生存期通常只有8到12個月。麻省理工學院的泰勒·傑克斯（Tyler Jacks）表示，達拉克西拉司布等KRAS抑制劑是"重要的初始步驟"，相關研究終將帶來"有朝一日的治癒"。
這款藥的意義在於覆蓋面。FDA的批准覆蓋G12、G13、Q61等突變類型，惠及九成以上胰腺癌患者，且無需伴隨診斷檢測。副作用方面，超過86%的患者出現明顯皮疹，另有口腔炎、腹瀉、噁心嘔吐；但因毒性停藥的比例僅1.2%，遠低於化療組的11.2%。
並非所有人都被樂觀情緒說服。醫生出身的評論者維奈·普拉薩德（Vinay Prasad）指出，中位緩解持續時間8.2個月意味着"沒有被說出口的是，100%的患者最終都會疾病進展並死亡"。對患者而言，這款藥買到的是以月計的時間，而非治癒。
下一步的研究方向已經明確：聯合用藥延緩耐藥、耐藥後的序貫治療、以及針對不同KRAS等位基因的精準挽救方案。RAS這座堡壘被攻破了第一道門，但裏面的路還很長。