AI 造出"分子剪刀"：从头设计的蛋白酶能定向切碎致病蛋白
华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所（IPD）的研究者用人工智能从头设计出一类全新蛋白酶，它们能像"分子剪刀"一样，在特定位置切开其他蛋白质。两篇论文于 10 月 14 日同时发表在《自然》杂志上，资深作者是该所所长、2024 年诺贝尔化学奖得主戴维·贝克。一篇由 Chen 与 Kejia Wu 领衔，另一篇的第一作者是研究所博士生 Hojae Choi。
自然界的蛋白酶经过漫长进化才获得切割能力，研究团队反其道而行：把两类蛋白酶负责催化的核心保留下来，用 AI 设计工具把蛋白质其余部分整个替换掉。这样造出的酶可以被"调校"，专门切在某一个目标蛋白的指定位置，把它一分为二。这些人工设计的折叠方式与天然蛋白酶差别很大——半胱氨酸版本的 TM 分数低于 0.50——但六个晶体结构与设计模型高度吻合。
两条路线用了不同的"刀刃"。Choi 等人的方案借用一种被激活的氨基酸——半胱氨酸——作切割位点；Chen 等人的方案则用一个金属离子（锌）充当刀刃，靠它把水分子激活、去攻击肽键。
肽键把氨基酸连成蛋白质，在中性水溶液里能稳定存在数百年，因为打断它所需的能量极高。此前的计算设计大多停留在化学上更简单或人工激活的模型反应上。研究团队称，这次他们直接啃下了生物学里最耗能的一类转化。
半胱氨酸路线共测试 69 个设计，其中 13 个成功切开目标，命中率 19%；活性最高的设计把肽键断裂速度提高到无酶反应的约 3000 万倍（3×10 的 7 次方倍）。研究者用它们切开了与神经疾病相关的蛋白。
锌离子路线测了 135 个设计，36%（略高于三分之一）能在预定位置切开对应底物；最好的初代设计把肽键水解提速超过 1 亿倍，再引入四个氨基酸替换后，提速超过 100 亿倍。这类酶能选择性切割与人类疾病相关的蛋白 TDP-43、β 淀粉样蛋白（amyloid-β）和血清淀粉样蛋白 A，对疾病靶点的提速最高可达 10 亿倍。
报道都指向神经退行性疾病。研究所称，这些"分子剪刀"瞄准与阿尔茨海默病和渐冻症（ALS）相关的蛋白，而且能反复切割：破坏掉一个目标分子后，酶本身可以立刻转向下一个。研究团队表示，正在研究疟疾、慢性病和癌症的靶点，也可能用类似蛋白去"缴械"病毒或细菌毒素。
实验显示，这些设计能在哺乳动物细胞内催化蛋白质降解，但这只是实验室结果，并不等于已经找到可用于人的疗法。更深一层的意义在于：科学家如今可以按需"定制"酶，而不必再依赖自然界进化出来的蛋白酶。贝克牵头的 AI BioDesign 项目（联合艾伦研究所与弗雷德·哈钦森癌症中心）正试图设计自然界从未有过的分子，其设想是——一种新疾病的解药，用几周而不是几十年做出来。