AI 造出"分子剪刀"：從頭設計的蛋白酶能定向切碎致病蛋白
華盛頓大學醫學院蛋白質設計研究所（IPD）的研究者用人工智能從頭設計出一類全新蛋白酶，它們能像"分子剪刀"一樣，在特定位置切開其他蛋白質。兩篇論文於 10 月 14 日同時發表在《自然》雜誌上，資深作者是該所所長、2024 年諾貝爾化學獎得主戴維·貝克。一篇由 Chen 與 Kejia Wu 領銜，另一篇的第一作者是研究所博士生 Hojae Choi。
自然界的蛋白酶經過漫長進化才獲得切割能力，研究團隊反其道而行：把兩類蛋白酶負責催化的核心保留下來，用 AI 設計工具把蛋白質其餘部分整個替換掉。這樣造出的酶可以被"調校"，專門切在某一個目標蛋白的指定位置，把它一分爲二。這些人工設計的摺疊方式與天然蛋白酶差別很大——半胱氨酸版本的 TM 分數低於 0.50——但六個晶體結構與設計模型高度吻合。
兩條路線用了不同的"刀刃"。Choi 等人的方案借用一種被激活的氨基酸——半胱氨酸——作切割位點；Chen 等人的方案則用一個金屬離子（鋅）充當刀刃，靠它把水分子激活、去攻擊肽鍵。
肽鍵把氨基酸連成蛋白質，在中性水溶液裏能穩定存在數百年，因爲打斷它所需的能量極高。此前的計算設計大多停留在化學上更簡單或人工激活的模型反應上。研究團隊稱，這次他們直接啃下了生物學裏最耗能的一類轉化。
半胱氨酸路線共測試 69 個設計，其中 13 個成功切開目標，命中率 19%；活性最高的設計把肽鍵斷裂速度提高到無酶反應的約 3000 萬倍（3×10 的 7 次方倍）。研究者用它們切開了與神經疾病相關的蛋白。
鋅離子路線測了 135 個設計，36%（略高於三分之一）能在預定位置切開對應底物；最好的初代設計把肽鍵水解提速超過 1 億倍，再引入四個氨基酸替換後，提速超過 100 億倍。這類酶能選擇性切割與人類疾病相關的蛋白 TDP-43、β 澱粉樣蛋白（amyloid-β）和血清澱粉樣蛋白 A，對疾病靶點的提速最高可達 10 億倍。
報道都指向神經退行性疾病。研究所稱，這些"分子剪刀"瞄準與阿爾茨海默病和漸凍症（ALS）相關的蛋白，而且能反覆切割：破壞掉一個目標分子後，酶本身可以立刻轉向下一個。研究團隊表示，正在研究瘧疾、慢性病和癌症的靶點，也可能用類似蛋白去"繳械"病毒或細菌毒素。
實驗顯示，這些設計能在哺乳動物細胞內催化蛋白質降解，但這只是實驗室結果，並不等於已經找到可用於人的療法。更深一層的意義在於：科學家如今可以按需"定製"酶，而不必再依賴自然界進化出來的蛋白酶。貝克牽頭的 AI BioDesign 項目（聯合艾倫研究所與弗雷德·哈欽森癌症中心）正試圖設計自然界從未有過的分子，其設想是——一種新疾病的解藥，用幾周而不是幾十年做出來。